El equipo era dirigido por el entrenador húngaro Francisco Platko, quien planteaba un estilo de juego revolucionario para el fútbol chileno de la época. Olimpia de Paraguay luego de empatar 0:0 en el Estadio Defensores del Chaco de Asunción y vencer por 3:0 el 5 de junio de 1991 en el Estadio Monumental, con dos goles de Luis Pérez y uno de Leonel Herrera, transformándose así en el único equipo chileno hasta el momento en ganar dicho torneo. Hasta esa fecha había pertenecido al partido judicial de La Roda, al igual que para otras cuestiones administrativas como el Registro de la propiedad o la Administración de Hacienda, a pesar de generar el mayor volumen de trabajo, por su población, en dichas administraciones comarcales. A pesar de esto, el equipo de la RASD logró organizar acuerdos extraoficiales con todos sus rivales para izar su bandera en los estadios donde jugaron sus partidos. Después de aquel subcampeonato el equipo entró en una crisis deportiva e institucional que se solucionó en el año 1979, cuando, guiados por la dupla de Severino Vasconcelos y el goleador de ese año, Carlos Caszely, el club alcanzó el 12.º título tras terminar el torneo con diez triunfos consecutivos y una defensa que solo recibió 24 goles en 34 partidos.
En 1943 pese a que el desgaste de los jugadores y del cuerpo técnico era evidente, el club logró ubicarse segundo dos puntos por debajo de Unión Española. La llegada de estos jugadores significó un nuevo estilo de juego y más gente en los estadios. El año 1944 comenzó con la renuncia de Platko y el despido varios jugadores extranjeros, como parte de una política de «chilenizar» el equipo adoptada por el club ese mismo año. La regulación y supervisión de las apuestas deportivas, así como de otros juegos de azar, recae en la Secretaría de Gobernación a través de la Dirección General de Juegos y Sorteos. Pero, en la temporada 1947, Colo-Colo se consagró nuevamente campeón, esta vez bajo la dirección técnica del exjugador Enrique Sorrel, a tres fechas del final del campeonato. En el año 1986, bajo dirección técnica de Arturo Salah, Colo-Colo ganó la definición del campeonato por 2:0 frente a Palestino ante 73.967 personas, conquistando su 16.ª estrella. A mitad de la temporada 1990, llegó desde Croacia el entrenador Mirko Jozić, camiseta de futbol para reemplazar a Arturo Salah. Colo-Colo obtuvo el título nacional los años 1981 y 1983 de la mano del entrenador Pedro García, peleando ambos campeonatos con Cobreloa.
En la temporada 1937 el club obtuvo su primer título nacional, y de forma invicta. El 30 de septiembre de 1989, bajo el mandato de Peter Dragicevic, se inauguró de forma definitiva el Estadio Monumental, con un partido entre Colo-Colo y Peñarol, que terminó con triunfo de Colo-Colo por 2:1, siendo el primer gol marcado en este recinto obra de Marcelo Barticciotto. Superó en Primera fase a Unión Española, y a los equipos ecuatorianos Emelec y Nacional de Quito, a los que les propinò sendas goleadas de cinco goles en el estadio Nacional. Francisco Platko nuevamente revolucionó el fútbol nacional, con la implementación del esquema de juego «WM» y del half policía, denominación que recibió el jugador encargado de marcar al centrodelantero rival, algo inédito para la época. Ese año Colo-Colo marcó dos récords en el fútbol chileno: el primero, la máxima cantidad de goles anotados por un club en una temporada (103 goles) y el segundo, la máxima cantidad de goles anotados por un jugador en una temporada (Luis Hernán Álvarez, con 37 goles). Las sorpresas de los fichajes, las protagonizaron Palestino, que fichó al seleccionado guatemaltéco Dwight Pezzarossi (que terminó siendo el goleador del equipo, en esa misma temporada, siendo traspasado al año siguiente a Santiago Wanderers), Deportes Concepción que fichó a los argentinos Carlos Navarro Montoya y Diego Soñora, aprovechando de que los penquistas, disputaban la Copa Libertadores de América y Rangers, que incorporó al nigeriano Ike Uzoma, quien se convirtió en el primer jugador africano, en jugar en el fútbol chileno.
Al año siguiente, con un plantel que mantuvo la base del torneo anterior más nuevas incorporaciones, Colo-Colo se convirtió en el primer club chileno en disputar la final de la Copa Libertadores de América. En ese año Colo-Colo jugó su primer partido internacional, frente a Peñarol de Uruguay, perdiendo por 5:1. Debido a los compromisos privados del club entre los que se incluyó una gira a lo largo del país, solo jugó cuatro partidos de la temporada 1926 de la Liga Metropolitana, por lo que no fue considerado en la tabla final del torneo. Al final del año el equipo salió de gira al sur del país, jugando partidos desde Talca hasta Chiloé. Hasta el final de la década, Colo-Colo solo realizó campañas irregulares en los torneos nacionales, que fueron dominados por la Universidad de Chile y la Universidad Católica. Lo que he llevado a la destitución de su entrenador José Bordalás. Antonio Labán, la vuelta del entrenador Francisco Platko, y la repatriación de dos hermanos iquiqueños que jugaban en el Newcastle United inglés, Ted y Jorge Robledo, este último goleador del torneo con 26 tantos. Es un importante polo de atracción de empresas de animación internacionales, y es que en la isla han abierto sede empresas importantes del sector como: Tomavisión, El Ranchito, Mondo TV o 3 Doubles Producciones, por nombrar algunas.
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